Наступным Вялікім князем пасля смерці Казіміра, 20 ліпеня 1492 года стаў яго сын Аляксандр. Выбіраючы Аляксандра Вялікім князем Літоўскім, паны-рады паставілі перад ім умовы, што ён умесці з імі, будзе вырашаць усе найважнейшыя дзяржаўныя справы - абарона краіны, міжнародныя адносіны, выданні законаў, разгляду найважнейшых судовых справаў.
Пры Аляксандры пачалася серыя войн з Маскоўскім княствам. У вынікі вайны ВКЛ з Масквой у 1492 - 1494 гадах Літва страціла Вяземскае княства і частку Вярхоўскіх княстваў.
Нягледзячы на тое, што Аляксандр ажаніўся з Алёнай Іванаўнай, дачкой Маскоўскага князя Івана III, стаўленне паміж Літвой і княствам Маскоўскім, гэта не палепшыла. Васіль III усё роўна працягваў умешвацца ў справы ВКЛ і спрабаваць далучыць да Маскоўскага княства ўсходнія землі Літвы, і войны працягваліся. Так падчас вайны 1500 - 1503 гады, не далёка ад Дарагабужа адбылася бітва на Вядрошы ў 1500 годзе. У гэтай бітве было разбіта войска ВКЛ на чале з гетманам Канстанцінам Астрожскім, сам ён быў захоплены ў палон. Маскоўскае войска спустошыла раёны Смаленска, Полацка, Оршы, Мсціслаўля і Віцебска. Гэтая вайна скончылася тым, што па ўмовах мірнай дамовы ў 1503 году да Масквы адыходзілі землі з Чарнігавам, Старадубам, Гомелем (да 1537 гады), Бельскае, Тарапецкае і частка Мсціслаўскага княства.
Як вядома бяда не прыходзіць адна, і на шэрагу вайны з Масквой, ВКЛ даводзілася цярпець напады крымскіх Татараў у 1502, 1503 і асабліва ў 1505 г. адбываліся напады на беларускія і ўкраінскія землі. Татары рабавалі паселішчы ля Мінска, Слуцка і Навагрудка.
У 1506 годзе Татры праз Брагін, Мазыр, Петрыкаў накіроўваліся да Клецка, Мінска, Ліды, Ашмян, Ваўкавыска, Гродна. Іх спынілі ў 1506 годзе ў Клецкай бітве. Міхаіл Глінскі, узначальваючы войскі Літвы, разграміў саракатысячнае войска Татараў. Пасля гэтай паразы татары доўга не маглі акрыяць, а такія буйныя напады на тэрыторыю ВКЛ, Татары больш не ажыццяўлялі.
19 жніўня 1506 года памірае князь Аляксандр і на змену яму прыходзіць Жыгімонт I стары. Вялікім князем Літоўскім, Жыгімонт быў абраны 20 кастрычніка 1506 года. З мэтай захавання хаця б асабістай уніі паміж Польшчай і Літвой, сейм Польшчы выбірае Жыгімонта I сваім каралём 8 снежня 1506 года.
Неўзабаве пачынаецца вайна 1506—1507 г. з Маскоўскім княствам, якая зноў нясе спусташэнне ўсходнім землям ВКЛ.
У наступнай воне ВКЛ і Масквы, 1512-1522 гадоў у 1514 годзе капітулюе Смаленск, а пасля, 8 верасня 1514 г. адбылася знакамітая бітва пад Оршай, дзе войска ВКЛ пад камандаваннем Канстанціна Астрожскага разграміла ўдвая праўзыходную тысячную Маскву.
Пры Жыгімонце I, для аховы паўднёвых меж княства Літоўскага ад набегаў татараў, былі створаны казацкія атрады, якія здзяйснялі вылазкі ў адказ на тэрыторыю крымскіх татараў і нападалі на турэцкія крэпасці ўздоўж узбярэжжа Чорнага мора. У 1524 годзе войскі на чале з Канстанцінам Астрожскім і атаманам казакоў Астапам Дашкевічам узялі турэцкую крэпасць Ачакаў.
Пры праўленні Жыгімонта I адбываецца яшчэ адна вайна паміж ВКЛ і княствам Маскоўскім у 1534 – 1537 гадах. Вынікам гэтай вайны стала вяртанне ў склад Літвы Гомеля і Любеча.